影片改编自小说《鬼吹灯之精绝古城》，主要讲述探险队成员胡八一和Shirley杨深入昆仑山腹地，在神秘组织749局的介入下，揭开了一段人类与鬼族时隔千年的秘密。

萱萱（潘辰 饰）曾经鬼使神差地前往到青海葬墓区，并不慎坠入“九层妖楼”，在妖楼中她窥视到了血尸横行的古墓，又不幸遇上疯鬼打墙，身体渐渐被黑暗吞噬……萱萱极力克服心中恐惧奋力逃脱，回来后却犹如鬼上身，竟然在镜子中看到了好友子青（郭月 饰）的脸。子青到底是谁？为何和自己的男友（张伦硕 饰）异常亲密。子青和“萱萱”的这场九层妖楼的遭遇有何关联？当真相被“萱萱”的母亲层层揭开后，她的母亲却陷入癫狂中…… 血尸横行的古墓，究竟埋葬的是谁的身体抑或是魔障？ 这难道就是九层妖楼的一场关于疯魔诅咒的传递游戏……

1979年，昆仑山发生神秘生物骸骨，由胡八一（赵又廷 饰）率领的探险队深入昆仑山腹地，寻找有关古生物遗迹的更多秘密，却不料在这个过程中遭到不同神秘生物的轮番攻击，并意外坠入九层妖塔，除胡八一外，一行人生死成谜。胡八一退伍后回到北京，重逢了发小王凯旋（冯粒 饰），并在神秘人（李晨 饰）与科考队（凤小岳、唐嫣、李光洁 饰）两股力量的夹缝中重新踏上了探寻未知文明的征程，途中与Shirley杨（姚晨 饰）邂逅，熟识的面孔唤醒了他身处探险队那段日子的记忆。此行凶险，在还没来得及搞清楚Shirley的真实身份之际，胡