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故事发生在20世纪康涅狄格州的三河市，多米尼克（马克·鲁法洛 Mark Ruffalo 饰）是一个陷入了水深火热之中的男人。他曾经拥有一个幸福美满的家庭，却因为刚刚出生的孩子的意外死亡而导致了和妻子之间感情的破裂，不仅如此，多米尼克的弟弟托马斯（马克·鲁弗洛 Mark Ruffalo 饰）患有妄想型精神分裂症，常常会做出伤害自己的举动，需要身为哥哥的多米尼克处处提防。在弟弟最终还是自杀身亡之后，多米尼克决定从自己的血脉中寻找答案，于是开始研究在很早之前就离开了他的父亲的真实身份，由此发现了自己家族所隐瞒的
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二十世纪70年代，旧金山出现了一个自称“十二宫”的杀人狂，杀人后，向媒体寄一封信，留下密码、线索，向警方挑衅，多次的阴差阳错使案件陷入僵局，警方渐渐束手无策。连环杀人案件也引起了《旧金山纪事报》的记者罗伯特（杰克·吉伦哈尔 饰）和保罗（小罗伯特·唐尼 饰）的注意，他们在警察大卫（马克·普法洛 饰）的帮助下，开始调查这一系列的连环凶杀案件，在和“十二宫”杀手斗志斗勇的同时，他们个人的生活也面临了极大的挑战。
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一座由城堡改建而来的军事监狱中迎来了一位重量级犯人——陆军将军埃尔文（罗伯特·雷德福 饰），监狱长温特笑脸迎接，但很快开始厌恶对方身上的军人傲骨。埃尔文在监狱中听闻诸多温特的劣迹，但抱着安心服刑的心态让他并未多事，很快，温特剥夺军人尊严的惩罚激怒了埃尔文，埃尔文开始用自己的方式令众犯人找回尊严，并顺理成章成为犯人的领袖，感到自己受到威胁的温特愈发不可理喻，下令射杀一名犯人导致双方矛盾升级。
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四骑士重新聚首，借一场大秀意图揭穿一位科技大亨的不义之举，不料行动信息泄露，刚出场就被宣告失败，所有人在逃离的路上竟从美国纽约穿越到了中国澳门。同时，他们背后的支持者迪伦（马克·鲁法洛 饰）也因为卧底身份被当众曝光深陷危机。幕后黑手正是科学奇才沃尔特（丹尼尔·雷德克里夫 饰），他胁迫四骑士去完成一次不可能的偷盗任务。四骑士只剩最后的希望，他们必须上演一场前所未有的魔术秀来为自己正名，揭穿背后主谋。
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1954年，联邦警官泰迪（莱昂纳多·迪卡普里奥 饰）和搭档查克（马克·鲁弗洛 饰）乘船来到波士顿附近的禁闭岛精神病犯监狱，调查一桩离奇失踪案。手刃亲生骨肉的女犯蕾切尔（艾米莉·莫迪默 饰）从戒备森严的牢室神秘逃脱，藏匿于孤岛深处。泰迪怀疑监狱的主治精神病医师约翰·考利（本·金斯利 饰）有意隐瞒内情，并向查克透露他上岛的真实目的，其实是寻找当年纵火烧死他妻子德洛丽丝（米歇尔·威廉姆斯 饰）的管理员。但随着调查的逐渐深入，真相却变得越来越扑朔迷离……
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布莱恩（马克·鲁弗洛 Mark Ruffalo 饰）和保利（伊桑·霍克 Ethan Hawke 饰）是一对从小玩到大的好兄弟，在危机四伏的波士顿，孤苦伶仃的两人只能依靠自己薄弱的力量，不择手段的在这弱肉强食的世界里摸爬滚打着。随着年龄的增长，曾经的小打小闹变成了货真价实的犯罪，在加入了由帕特凯利（布莱恩·古德曼 Brian Goodman 饰）所领导的走私犯罪团伙之后，兄弟两人渐渐走上了不同的道路。一次毒品交易让两人锒铛入狱，在狱中，布莱恩开始反省自己这些年来的所作所为，他不愿再这样苟且偷生，决定洗心革面
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最先与灭霸军团遭遇的雷神索尔一行遭遇惨烈打击，洛基遇害，空间宝石落入灭霸之手。未几，灭霸的先锋部队杀至地球，一番缠斗后掳走奇异博士。为阻止时间宝石落入敌手，斯塔克和蜘蛛侠闯入了敌人的飞船。与此同时，拥有心灵宝石的幻视也遭到外星侵略者的袭击，为此美国队长、黑寡妇等人将其带到瓦坎达王国，向黑豹求助。幸免于难的索尔与星爵一行相逢，随后他们兵分两路。索尔与火箭、格鲁特踏上再铸雷神之锤的旅程，星爵则与卡魔拉等人试图阻止灭霸的恶行。而知晓灵魂宝石下落的卡魔拉，同样是其义父灭霸追踪的对象。攸关整个宇宙命运的史诗战役全面
